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 科技前沿 

我科学家开辟炎症和免疫研究新方向

       发布时间:2018-08-22 点击数:278

   人民网北京8月22日电 (方雨薇 赵永新)我国科学家开辟炎症和免疫研究新方向:北京生命科学研究所(清华大学生物医学交叉研究院)邵峰实验室发现了一条新的天然免疫模式识别通路,为开发免疫调节剂和疫苗佐剂开辟了新途径。
   细菌是导致哺乳动物生病的重要病原体,包括革兰氏阴性和阳性两大类。在所有革兰氏阴性菌和部分阳性菌中,都存在一种七碳糖代谢物(ADP-Hep),是合成细菌细胞壁的脂多糖分子(俗称内毒素)的前体。邵峰实验室首次系统证明:该七碳糖是一种新的病原模式分子,它透过细胞膜进入哺乳动物细胞后,被一种名为ALPK1的激酶蛋白质所识别,诱导细胞合成炎症因子,进而启动宿主对细菌的免疫反应。
   相关论文近日在权威科学期刊《自然》在线发表。《自然》同期配发了评论文章,对该工作给予高度评价。
   在包括人类在内的哺乳动物中,宿主细胞通过模式识别受体(英文简称PRR)精确识别病原体相关模式分子(英文简称PAMP),启动天然免疫反应,从而抵抗病原微生物感染致病。模式识别理论是现代免疫学的重要基石,寻找和鉴定新的病原相关模式分子及其相应的模式识别受体,是免疫学研究中的“皇冠上的明珠”。历史上,每发现一条新的模式识别通路,都无一例外地开辟了新的研究方向,其引发的研究热潮会促进人类对免疫系统与病原微生物互作机制的认知。
   据邵峰研究员介绍,此前的研究表明,位于细胞膜上的模式识别受体TLR4通过识别革兰氏阴性菌的细胞壁脂多糖分子(LPS),进而实现对革兰氏阴性菌的广谱和特异性识别和免疫应答。自上世纪九十年代后期,研究者一直相信可以针对TLR4的作用,开发治疗由于过度细菌感染导致的疾病(如脓毒症)的药物,然而,这些努力最终并没有获得成功。最近几年来,科学家们逐渐意识到,细胞可能有其它的机制来识别细菌和细菌的脂多糖。事实上,邵峰团队和领域其它科学家过去几年的研究发现,细胞质中也存在一个名为caspase-11的模式识别受体,可以识别进入细胞质的脂多糖分子,导致细胞发生一种被称为焦亡的炎性死亡。
   在这项最新的研究中,邵峰团队通过系统的细菌遗传学研究又发现,细菌脂多糖合成的一个前体、学名叫做ADP-Hep的七炭糖衍生物分子,可以自主进入哺乳动物细胞内,并诱导和TLR4作用相似的、非常强的免疫应答和细胞炎症反应;随后,他们通过基于基因编辑技术的高通量筛选,鉴定并确定了识别该七炭糖分子的模式识别受体是一个叫做ALPK1的新的激酶蛋白分子。最后,研究人员进一步通过生物化学、结构生物学和遗传学等多种方法,从分子机制、基因缺陷细胞和小鼠试验等多个层面,证明了免疫系统通过ALPK1识别革兰氏阴性菌的七炭糖分子,从而实现模式识别和下游免疫信号转导的精确分子机制。
   北京大学生命科学学院蒋争凡教授和复旦大学生命科学学院李继喜教授是长期从事天然免疫相关研究的专家。他们认为,邵峰实验室同时鉴定出了新的病原相关分子模式和与其对应的模式识别受体,描绘出了一条完整的信号转导通路,具有非凡的原创性和实际应用价值。这一重要发现,将指引业内同行探索其它的原体相关分子模式和模式识别受体之间的作用本质,并帮助科学家了解细菌性致病菌的感染致病机制,为细菌感染导致的相关疾病的药物研发提供了新的靶点。同时,该七炭糖分子也有可能被开发成有效的免疫调节剂和疫苗佐剂。


 
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